दुनिया की सबसे विकट चिकित्सा स्थितियों में से एक सेप्सिस, कोशिका मृत्यु का कारण बन सकता है

सेप्सिस जीवन को जोखिम में डालने वाली एक स्थिति है, जो एक संक्रमण के खिलाफ शरीर की अत्यधिक प्रतिक्रिया से उत्पन्न होती है, जब यह अपने स्वयं के ऊतकों और अंगों को नुकसान पहुंचाने पर उतारू हो जाती है। सेप्सिस का पहला ज्ञात संदर्भ 2,700 साल से अधिक पुराना है, जब ग्रीक कवि होमर ने इसे सेपो शब्द के व्युत्पन्न के रूप में इस्तेमाल किया था, जिसका अर्थ है मैं सड़ा।

सेप्सिस के पीछे के प्रतिरक्षात्मक तंत्र को समझने में नाटकीय सुधार के बावजूद, यह अभी भी एक प्रमुख चिकित्सा चिंता बनी हुई है, जो अमेरिका में 750,000 लोगों को प्रभावित करती है और हर साल वैश्विक स्तर पर लगभग पांच करोड़ लोगों को प्रभावित करती है। 2017 में दुनिया भर में सेप्सिस से एक करोड़ 10 लाख लोगों की मृत्यु हुई, और यह अमेरिका में सबसे महंगी चिकित्सा स्थिति है, जिसकी लागत सालाना अरबों डॉलर से अधिक है। हम शोधकर्ता हैं जो अध्ययन करते हैं कि संक्रमण के दौरान कुछ प्रकार के बैक्टीरिया कोशिकाओं के साथ कैसे संपर्क करते हैं।

हम वास्तव में यह समझना चाहते थे कि कैसे एक अतिप्रतिक्रियाशील प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया सेप्सिस जैसे हानिकारक और यहां तक ​​कि घातक प्रभाव भी पैदा कर सकती है। हमारे नए प्रकाशित शोध में, हमने उन कोशिकाओं और अणुओं की खोज की जो संभावित रूप से सेप्सिस से मृत्यु का कारण बनते हैं। ऑटोइम्यूनिटी और सेप्सिस में टीएनएफ संक्रमण के प्रति शरीर की प्रतिक्रिया तब शुरू होती है जब प्रतिरक्षा कोशिकाएं हमलावर रोगज़नक़ के घटकों को पहचानती हैं।

ये कोशिकाएं तब साइटोकिन्स जैसे अणुओं को छोड़ती हैं जो संक्रमण को खत्म करने में मदद करते हैं। साइटोकिन्स छोटे प्रोटीन का एक व्यापक समूह है जो अन्य प्रतिरक्षा कोशिकाओं को संक्रमण या चोट के स्थान पर लगाता है। जबकि साइटोकिन्स प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया में एक आवश्यक भूमिका निभाते हैं, अत्यधिक और अनियंत्रित साइटोकिन उत्पादन सेप्सिस से जुड़े खतरनाक साइटोकिन स्टॉर्म का कारण बन सकता है। साइटोकिन स्टॉर्म को पहली बार ग्राफ्ट बनाम मेजबान रोग के संदर्भ में देखा गया था, जो प्रत्यारोपण जटिलताओं से उत्पन्न हुआ था।

वे कोविड-19 सहित वायरल संक्रमण के दौरान भी हो सकते हैं। यह अनियंत्रित प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया बहु-अंग विफलता और मृत्यु का कारण बन सकती है। सैकड़ों साइटोकिन्स में से, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर, या टीएनएफ, सबसे शक्तिशाली होता है और पिछले 50 वर्षों से इसके बारे में सबसे अधिक अध्ययन किया गया है। ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर का नाम ट्यूमर कोशिकाओं को मरने के लिए प्रेरित करने की इसकी क्षमता पर आधारित है, जब प्रतिरक्षा प्रणाली एक कोली बैक्टीरिया के अर्क से उत्तेजित होती है, जिसका नाम कोली उस शोधकर्ता के नाम पर रखा गया है जिसने इसे एक सदी पहले पहचाना था।

इस विष को बाद में लिपोपॉलेसेकेराइड या एलपीएस के रूप में पहचाना गया, जो कुछ प्रकार के जीवाणुओं की बाहरी झिल्ली का एक घटक है। एलपीएस टीएनएफ का सबसे मजबूत ज्ञात ट्रिगर है, जो एक बार सतर्क होने पर, हमलावर बैक्टीरिया को खत्म करने के लिए संक्रमण स्थल पर प्रतिरक्षा कोशिकाओं को लगाने में सहायता करता है। सामान्य परिस्थितियों में, टीएनएफ सेल अस्तित्व और ऊतक पुनर्जनन जैसी लाभकारी प्रक्रियाओं को बढ़ावा देता है।

हालांकि, निरंतर प्रदाह और प्रतिरक्षा कोशिकाओं के निरंतर प्रसार से बचने के लिए टीएनएफ उत्पादन को कसकर नियंत्रित किया जाना चाहिए। अनियंत्रित टीएनएफ उत्पादन रूमेटोइड गठिया और इसी तरह की प्रदाह की स्थिति के विकास का कारण बन सकता है। संक्रमण की स्थिति में, टीएनएफ को प्रदाह से अत्यधिक ऊतक और अंग क्षति को रोकने और एक अति सक्रिय प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को रोकने के लिए भी कड़ाई से विनियमित किया जाना चाहिए। जब टीएनएफ को संक्रमण के दौरान अनियंत्रित छोड़ दिया जाता है, तो इससे सेप्सिस हो सकता है।

कई दशकों तक, बैक्टीरियल एलपीएस की प्रतिक्रियाओं की जांच करके सेप्टिक शॉक के अध्ययन का मॉडल तैयार किया गया था। इस मॉडल में, एलपीएस कुछ प्रतिरक्षा कोशिकाओं को सक्रिय करता है जो भड़काऊ साइटोकिन्स के उत्पादन को ट्रिगर करते हैं, विशेष रूप से टीएनएफ में। यह तब अत्यधिक प्रतिरक्षा सेल प्रसार, उनकी सक्रियता और मृत्यु की ओर जाता है, जिसके परिणामस्वरूप अंततः ऊतक और अंग क्षति होती है। बहुत मजबूत प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया अच्छी बात नहीं है।

शोधकर्ताओं ने दिखाया है कि टीएनएफ गतिविधि को अवरुद्ध करने से रूमेटाइड गठिया, सोरियाटिक गठिया और आंत्र रोग सहित कई ऑटोइम्यून बीमारियों का प्रभावी ढंग से इलाज किया जा सकता है। टीएनएफ ब्लॉकर्स का उपयोग पिछले दशकों में नाटकीय रूप से बढ़ा है, जो लगभग 40 अरब अमेरिकी डॉलर के बाजार आकार तक पहुंच गया है। हालांकि, टीएनएफ अवरोधक साइटोकिन तूफान को रोकने में असफल रहे हैं जो कोविड-19 संक्रमण और सेप्सिस से उत्पन्न हो सकता है।

यह आंशिक रूप से है क्योंकि वर्षों के शोध के बावजूद टीएनएफ शरीर पर अपने जहरीले प्रभाव को कैसे ट्रिगर करता है, यह अभी भी ठीक से समझा नहीं गया है। टीएनएफ कैसे घातक हो सकता है सेप्सिस का अध्ययन करने से कुछ संकेत मिल सकते हैं कि टीएनएफ कैसे मध्यस्थता करता है कि प्रतिरक्षा प्रणाली संक्रमण के प्रति प्रतिक्रिया कैसे करती है। सेप्सिस जैसी तीव्र भड़काऊ स्थितियों में, टीएनएफ ब्लॉकर्स टीएनएफ अतिउत्पादन को रोकने में कम सक्षम होते हैं। हालांकि, चूहों में अध्ययन से पता चलता है कि टीएनएफ को बेअसर करने से जीवाणु एलपीएस से जानवर की मौत को रोका जा सकता है।

शोधकर्ता इस विसंगति के कारण को अभी तक नहीं समझ पाए हैं, लेकिन यह आगे समझने की आवश्यकता पर प्रकाश डालता है कि टीएनएफ सेप्सिस में कैसे योगदान देता है। अस्थि मज्जा, या माइलॉयड कोशिकाओं में बनी रक्त कोशिकाओं को टीएनएफ का प्रमुख उत्पादक माना जाता है। इसलिए हमने सोचा कि क्या माइलॉयड कोशिकाएं टीएनएफ-प्रेरित मौत में भी मध्यस्थता करती हैं। सबसे पहले, हमने पहचान की कि कौन से विशेष अणु टीएनएफ-प्रेरित मृत्यु से सुरक्षा प्रदान कर सकते हैं।

जब हमने टीएनएफ की घातक खुराक के साथ चूहों को इंजेक्ट किया, तो हमने पाया कि चूहों में या तो टीआरआईएफ या सीडी14 की कमी है, दो प्रोटीन आमतौर पर बैक्टीरिया एलपीएस के लिए प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया से जुड़े होते हैं, लेकिन टीएनएफ से नहीं। यह खोज हमारे पहले के काम के समानांतर है जो इन कारकों की पहचान एक प्रोटीन कॉम्प्लेक्स के नियामकों के रूप में करता है जो एलपीएस के जवाब में कोशिका मृत्यु और प्रदाह को नियंत्रित करता है। अगला, हम यह पता लगाना चाहते थे कि टीएनएफ- प्रेरित मृत्यु में कौन सी कोशिकाएँ शामिल हैं।

जब हमने दो विशिष्ट प्रकार के माइलॉयड कोशिकाओं, न्यूट्रोफिल और मैक्रोफेज में दो प्रोटीनों की कमी वाले चूहों में टीएनएफ की घातक खुराक इंजेक्ट की, तो चूहों ने सेप्सिस के लक्षणों को कम कर दिया और जीवित रहने में सुधार हुआ। यह खोज मैक्रोफेज और न्यूट्रोफिल को चूहों में टीएनएफ-मध्यस्थता मौत के प्रमुख कारण के रूप में रखती है। हमारे परिणाम सेप्सिस के संभावित उपचार लक्ष्य के रूप में टीआरआईएफ और सीडी14 का भी सुझाव देते हैं, जिसमें कोशिका मृत्यु और प्रदाह दोनों को कम करने की क्षमता होती है।

Sepsis one of the worlds most dire medical conditions can lead to cell death